Trước khi Đức quyết định xâm lược Liên Xô vào tháng 6 năm 1941, mối quan hệ Xô–Mỹ vẫn còn căng thẳng, do những nguyên nhân như cuộc xâm lược của Liên Xô vào Phần Lan, Hiệp ước Molotov–Ribbentrop, Liên Xô chiếm đóng các nước Baltic và việc Đức cùng Liên Xô tấn công Ba Lan, khiến cho Liên Xô bị khai trừ khỏi Hội Quốc liên. Trước cuộc xâm lược năm 1941, Liên Xô tham gia ký kết một Hiệp ước Hỗ trợ Lẫn nhau với Anh Quốc, và nhận viện trợ từ chương trình Lend-Lease của Mỹ, làm dịu căng thẳng Xô–Mỹ, và đưa những kẻ thù trước đây gần nhau để cùng chống lại Đức Quốc xã và phe Trục.

Mặc dù các hoạt động hợp tác giữa Hoa Kỳ và Liên Xô là ít hơn đáng kể so với các nước thuộc khối Đồng Minh khác, Hoa Kỳ vẫn cung cấp cho Liên Xô một số lượng lớn vũ khí, tàu chiến, máy bay, toa xe, tư liệu chiến lược và lương thực thông qua chương trình Lend-Lease. The Americans and the Soviets were as much for war with Germany as for the expansion of an ideological sphere of influence. Trong cuộc chiến, Tổng thống Truman đã nói rằng ông không quan tâm lính Đức hay lính Nga chết, miễn là một trong hai bên thua trận.[28]

Hiệp hội Văn hóa Mỹ Nga (tiếng Nga: Американо–русская культурная ассоциация) được thành lập tại Hoa Kỳ vào năm 1942 nhằm thúc đẩy trao đổi văn hóa giữa Liên Xô và Hoa Kỳ, với chức danh chủ tịch danh dự được trao cho Nicholas Roerich. Bản báo cáo thường niên đầu tiên của tổ chức được đưa ra một năm sau. Tổ chức đã không còn hoạt động lâu sau khi Nicholas Roerich mất năm 1947.[29][30]

Tính tổng cộng, Hoa Kỳ thông qua Lend-Lease đã cung cấp cho Liên Xô khoản vật chất tương đương 11 tỷ USD: hơn 400.000 xe jeep và xe tải; 12.000 xe bọc thép (bao gồm 7.000 xe tăng, khoảng 1.386[31] trong số đó thuộc dòng M3 Lees và 4.102 là M4 Shermans);[32] 11.400 máy bay (4.719 trong số đó thuộc dòng Bell P-39 Airacobra)[33] và 1,75 triệu tấn lương thực.[34]

Xấp xỉ khoảng 17,5 triệu tấn thiết bị quân sự, phương tiện di chuyển, vật tư công nghiệp và lương thực đã được chuyển từ phương Tây tới Liên Xô, 94% trong đó tới từ Hoa Kỳ. Để so sánh, đã có tổng cộng 22 triệu tấn hàng được vận chuyển tới châu Âu để cung cấp cho quân đội Mỹ từ tháng 1 năm 1942 tới tháng 5 năm 1945. Số hàng được Mỹ vận chuyển tới Liên Xô thông qua Hành lang Ba Tư được cho là đủ, theo tiêu chuẩn của Quân đội Hoa Kỳ, để duy trì cho 60 sư đoàn chiến đấu.[35][36]

Từ ngày 1 tháng 10 năm 1941 tới ngày 31 tháng 5 năm 1945, Hoa Kỳ đã đem tới Liên Xô lượng hàng hóa như sau: 427.284 xe tải, 13.303 phương tiện chiến đấu, 35.170 xe máy, 2.328 phương tiện phục vụ quân giới, 2.670.371 tấn nhiên liệu (xăng và dầu) hay 57,8% số nhiên liệu hàng không octan cao,[37] 4.478.116 tấn lương thực (thịt đóng hộp, đường, bột mì, muối, v.v.), 1.911 đầu máy hơi, 66 đầu máy diesel, 9.920 toa xe trần, 1.000 xe lật, 120 toa xe chở dầu và 35 phương tiện máy móc hạng nặng. Lượng quân giới được cung cấp (đạn dược, pháo, mìn, các vật liệu nổ) chiếm 53% tổng sản phẩm quốc nội. Tiêu biểu nhất là một nhà máy chế tạo lốp được vận chuyển toàn bộ từ Nhà máy River Rouge của công ty Ford sang tận Liên Xô. Giá trị của số hàng và dịch vụ được cung cấp vào năm 1947 là khoảng 11 tỷ USD.[38]

Bản ghi nhớ của Harry Hopkins, Trợ lý Đặc biệt của Tổng thống, Washington, D.C., 10 tháng 8 năm 1943:

Trong Chiến tranh thế giới thứ hai, Nga đóng vai trò quan trọng và là nhân tố quyết định cho sự thất bại của phe Trục ở châu Âu. Trong khi ở Sicily, lực lượng Anh Quốc và Hoa Kỳ đang đối mặt với 2 sư đoàn của Đức, mặt trận Nga đang chịu sự chú ý của khoảng 200 sư đoàn Đức. Bất cứ khi nào Đồng Minh mở một mặt trận thứ hai tại châu lục này, nơi đó sẽ luôn là mặt trận phụ thứ hai sau Nga; mặt trận tại Nga sẽ luôn là nỗ lực chính. Không có Nga trong cuộc chiến, phe Trục không thể bị đánh bại tại châu Âu, và vai trò của Liên Hiệp Quốc sẽ trở nên bấp bênh. Tương tự như thế, vai trò hậu chiến của Nga tại châu Âu sẽ trở nên vượt trội. Khi Đức đã thất bại, sẽ không còn thế lực nào tại châu Âu để đối mặt với những lượng quân sự hùng hậu của Nga.[39]